Melody Klappe
In den späten 90ern wurde Philipp Bonhoeffer eingeladen, an einer Operation in Glasgow mitzuwirken. Der Plan bestand darin, bei einem Patienten mit einem undichten Conduit eine modifizierte Fontan-Operation durchzuführen. Der Patient war bereits stark blau angelaufen, und der Eingriff sollte die undichten Stellen zwischen dem Conduit und dem linken Vorhof mit einem großen beschichteten Stent abdichten. Der Stent wurde im Laufe des Verfahrens hergestellt, was zwar umständlich, aber erfolgreich war. Kurz danach behandelte er in Paris einen Patienten mit einem degenerierten Conduit. Die Herzklappe war verengt, hatte ihre Schließfunktion verloren und war damit nicht mehr funktionsfähig.
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Die Verwendung von Stents bei solchen Conduits war seit kurzem verbreitet, um den verengten Teil der Herzklappe zu öffnen. Das Schließen der Herzklappe war dann natürlich nicht mehr möglich, was aber kein wesentliches Hindernis darstellte, da die Herzklappe bereits vor dem Eingriff nicht mehr funktionsfähig war. Bei Philipp Bonhoeffers Patienten in Paris zeigte das Verfahren ein exzellentes Ergebnis. Die Verengung war vollständig geöffnet.
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Kurz nachdem der Patient nach Hause entlassen wurde, kam die Familie jedoch zurück, weil der Patient nun unter deutlichen Ermüdungserscheinungen litt. Mit anderen Worten: Der Patient litt jetzt stärker unter der erhöhten Insuffizienz, anstatt vom Entfernen des Verschlusses zu profitieren. Der Patient musste sich nochmals einer Operation unterziehen. Ihm wurde erneut ein Herzklappen-Conduit implantiert, und zwar nach der traditionellen Methode, nach der man Patienten vor der Verwendung von Stents nur wenige Jahre zuvor klinisch behandelt hatte.
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Die Kombination dieser beiden klinischen Erfahrungen führte Philipp Bonhoeffer letztendlich zu der Idee eines Herzklappenstents. Nach der Erfahrung mit dem ersten Patienten kam er zu dem Schluss: Wenn es möglich war, etwas um einen Stent herumzulegen, um einen beschichteten Stent herzustellen, dann müsste es ebenso möglich sein, eine faltbare Struktur innerhalb eines Stents zu platzieren. Bei dem zweiten Patienten berücksichtigte er, dass faltbare Herzklappen sehr feine Strukturen in normalen Herzklappen sind und nicht dicker sein sollten als die Membran, die für einen beschichteten Stent verwendet wird. Deshalb machte er sich daran, einen Stent auf seinen vorgesehenen Durchmesser zu vergrößern und dann eine Herzklappe darin zu vernähen. Anschließend faltete er den Stent und vermaß ihn, um zu sehen, ob der zusammengefaltete Stent klein genug war, um ihn in ein peripheres Gefäß einzuführen, damit er in der klinischen Praxis angewendet werden könnte. Dann vergrößerte er den Stent wieder, um festzustellen, ob die Herzklappenfunktion erhalten bleibt, wenn er nach der Implantation wieder in seinen vorgesehenen Durchmesser zurückgeführt wird. Er hatte die Absicht, einen solchen Herzklappenstent in den verengten Bereich der degenerierten Herzklappe einzusetzen, wie bei seinem Patienten in Paris.
Der erste Prototyp eines Herzklappenstents. Diese Vorrichtung erwies sich als nicht funktionstüchtig
Seine ersten Versuche, aus Gewebe vom Rind, Schwein oder Menschen ein passendes Herzklappengewebe zu entwickeln, schlugen fehl. Zu dieser Zeit beteiligte sich Prof. Pascal Vouhé an einer CE-mark Studie zu Halsader-Venenklappen des Rindes, die als neues Conduit-Verfahren von der Firma VenPro vorgestellt wurde. Philipp Bonhoeffer trat mit Schlachthäusern in Kontakt, um Zugang zu diesem Gewebe zu bekommen. Aus groben Stücken vom Kuhnacken sezierte er Halsader-Venenklappen, womit er beweisen konnte, dass sein Konzept tauglich war. Er konnte seine ersten erfolgreichen Tierversuche durchführen. Die Schwierigkeiten bei der Implantation von Herzklappen waren auf die fehlende Kathetertechnologie beim Einsetzen des Herzklappenstents zurückzuführen – der Herzklappenstent selbst verursachte keine größeren Probleme.
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Mit NuMed wiederholte er das Prozedere mehrfach, um die technischen Probleme der Katheterimplantationen zu überwinden. Jedoch sagte das Tiermodell nicht viel über die zukünftige Anwendungen beim Menschen aus, da die Gefäßanatomie beim Tier sich stark von der des Menschen unterscheidet.
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Der erste wichtige Schritt bei der Anwendung beim Menschen bestand darin, eine überprüfte Herzklappe für die Implantation beim Menschen herzustellen. Darin lag die große Herausforderung bei diesem Projekt. Der Katheterhersteller NuMed verfügte offensichtlich nicht über die nötige Ausrüstung, um mit biologischem Gewebe zu arbeiten. Zudem hatte die Firma weder die Erfahrung noch die Ausrüstung, die für intensive Produktprüfungen und für langfristige Untersuchungen der Lebensdauer und Funktionalität der Herzklappen notwendig waren. Der einzige Weg, um dieses Hindernis zu überwinden, bestand darin, die Firma VenPro mit ins Boot zu holen – und in dem Versuch, ein Joint Venture zwischen NuMed und VenPro zu gründen.
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Schließlich wurde man sich einig, sodass die Voraussetzungen für den Plan, das Verfahren zum ersten Mal am Menschen durchzuführen, sehr günstig waren. Der von der Firma NuMed hergestellte Stent wurde in Europa bereits in der klinischen Praxis angewendet und war im Vorfeld mit der CE-Kennzeichnung behördlich genehmigt worden. Die Herzklappe bekam im Rahmen einer Europäischen Studie zur operativen Implantation ebenfalls unlängst die behördliche Genehmigung durch das CE-Zeichen. Philipp Bonhoeffer reiste nach Kalifornien, um zu demonstrieren, wie man die Wand der Vene auf eine geeignete Dicke reduziert und wie man den Venenbereich der Herzklappe mit dem Stent vernäht.
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Die weiteren behördlichen Herausforderungen schienen überwindbar, da beide Bestandteile des Herzklappenstents getrennte Genehmigungsprozesse durchlaufen hatten. Es musste gezeigt werden, dass das Venengewebe sicher sterilisiert werden konnte, wenn es bereits an dem Stent angebracht war, und dass der Stent durch die flüssige Sterilisierung keinen Schaden nahm. Außerdem sollte demonstriert werden, dass das Falten der Herzklappe und die folgende Ballon-Dilatation die Funktion der Herzklappe nicht beeinträchtigte. Es musste begründet werden, warum das System nicht ausreichend an Tieren getestet werden konnte, und dass der Katheteransatz vergleichbar mit ähnlichen Verfahren war, die bereits in der klinischen Praxis Anwendung fanden. Eine klinische Begründung für die Anwendung der neuen Methode wurde ebenfalls dargelegt.
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Anfang des Jahres 2000 schickte NuMed, mit der Unterstützung von Philipp Bonhoeffer, eine klinische Studie zur Genehmigung an das französische Ethik-Komitee CCPPRB. Das Ziel der Studie war, die Lebensdauer eines degenerierten Conduits zwischen der rechten Herzkammer und der Lungenarterie zu verlängern, der zuvor operativ eingesetzt worden war. Die Genehmigung wurde im August 2000 für eine Studie mit 30 Patienten erteilt. Die erste Implantation wurde am 12. September 2000 am „Hôpital Necker“ durchgeführt und war erfolgreich.
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Den ersten zehn Patienten wurden Herzklappen in Frankreich eingesetzt. Anfänglich nahm Philipp Bonhoeffer immer noch zahlreiche Änderungen am System vor, und nur eine Änderung am Herzklappenstent. Im Jahr 2001 zog Philipp Bonhoeffer nach London und arbeitete im „Great Ormond Street Hospital“, wo er viele Operationen durchführte. Während der ersten sechs Jahre (>100 Fälle) der Durchführung von Implantationen war Philipp Bonhoeffer der Einzige, der die Implantationen vornehmen durfte. Diese Verzögerung war auf die sehr komplizierte Bürokratie in Europa und den Vereinigten Staaten zurückzuführen.
Der Herzklappenstent wurde als eine grundlegende Innovation angesehen. Es existierten zwar umfangreiche behördliche Richtlinien in Bezug auf die Anforderungen für operativ eingesetzte Herzklappen – diese konnten auf die neue Technologie jedoch nicht angewendet werden.
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18 Monate nach der ersten Implantation einer pulmonalen Herzklappe führte Prof. Alain Cribier das gleiche Konzept für die Implantation von Aortenklappen ein. Dies war deutlich risikoreicher als die Implantation von pulmonalen Herzklappen, musste aber mit ähnlichen Regulierungsstrategien angegangen werden.
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Die Zustimmung zu den frühen Verfahren wurde auf Grundlage eines sehr geringen praktischen Wissens erteilt. Philipp Bonhoeffer entwickelte einen methodischen Ansatz, damit die Patienten und ihre Familien ihr Einverständnis erklären konnten. Er informierte sie über seinen Wissensstand, und, weit wichtiger, über die Fragen, die für ihn noch offen waren. Er klärte sie darüber auf, dass unvorhergesehene Ereignisse eintreten konnten.
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Nachdem er weitere Erfahrungen gesammelt hatte und die Ereignisse eingetreten waren, erklärte er den Patienten, wie er seine Methode als Reaktion auf diese Ereignisse angepasst hatte. Er informierte sie auch darüber, dass seiner Meinung nach mehr dieser Ereignisse eintreten würden, je mehr Erfahrung er sammelte. Mit diesem umsichtigen Ansatz konnte er Komplikationen begegnen, wenn sie auftraten, und den Herzklappenstent auf den Weg bis zur behördlichen Genehmigung bringen, ohne einen Todesfall während des Verfahrens zu verzeichnen.
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Nach der behördlichen Genehmigung bildete Philipp Bonhoeffer Chirurgen auf der ganzen Welt aus, die anfingen, die Operationen durchzuführen. Seine Fortbildungen basierten fast vollständig auf der Diskussion der Komplikationen, denen er begegnet war.
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Er veröffentlichte einen Aufsatz über seine Erfahrungskurve (Lurz.et al.), in der er darlegte, dass nach seiner anfänglichen Erfahrungskurve von 50 Patienten die Ergebnisse deutlich besser waren. Sein Ziel lag darin, zu vermeiden, dass andere nicht die gleichen Erfahrungen machten wie er – Erfahrungen, die er im Nachhinein als Fehler interpretierte. Diese offene Haltung ermöglichte eine sichere Weitergabe der Technologie in die Hände neuer Operateure und führte zu sehr erfolgreichen klinischen Ergebnissen auf der ganzen Welt.
Die Medtronic Melody®-Transkatheter-Pulmonalklappe
Zur Information:
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http://www.medtronic.com/melody/index.html
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http://www.medtronic.com/melody/home-video.html
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http://wwwp.medtronic.com/Newsroom/NewsReleaseDetails.do?itemId=1350492642048&lang=en_US
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http://www.prix-galien-usa.com/
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